Insulina artificial Insulina artificial Insulina artificial

       




Um novo método para produzir insulina artificial que utiliza tecnologia de DNA recombinante foi desenvolvido por pesquisadores do Departamento de Biologia Molecular da Universidade de Brasília (UnB) em parceria com a empresa Bioquímica do Brasil (Biobrás). Os pesquisadores modificaram geneticamente a bactéria Escherichia coli, comum na flora intestinal humana, para torná-la capaz de sintetizar o hormônio. O processo permite fabricar insulina em apenas 30 dias, um terço do tempo necessário para obtê-la pelo método tradicional. Somente quatro empresas no mundo, incluindo a Biobrás, têm tecnologia de produção industrial de insulina recombinante.

BIOHULIN é uma insulina humana altamente purificada com um grau de pureza equivalente a menos de 1 ppm (partes por milhão) de pró-insulina. A insulina é um hormônio produzido pelas células beta do pâncreas. Sua ausência ou deficiência no organismo, quando não tratada, manifesta-se sob a forma de diabetes. Para suprir essa falta, o medicamento essencial para tratar a doença é a insulina artificial, que pode ser produzida industrialmente a partir do pâncreas suíno ou de microorganismos modificados geneticamente, como é o caso da E. coli.

Patenteada em 2000 nos Estados Unidos sob número US6068993 (no Brasil a lei vetava a patenteabilidade de produtos fármacos ou químicos), a nova técnica consiste em introduzir na bactéria o gene da pró-insulina humana, precursor da insulina ativa, de forma que esta passe a produzir o hormônio em grandes quantidades. Segundo Beatriz Lima, bióloga e professora da UnB envolvida na pesquisa, esse gene foi 'montado' a partir da informação da seqüência de aminoácidos da pró-insulina. "A bactéria agora é capaz de produzir o hormônio humano", explica Lima.

A etapa seguinte do processo é a produção da insulina em escala industrial, em que o precursor é fermentado, processado e purificado para a obtenção da insulina recombinante ativa. "Após esse processo, ele se transforma em insulina humana por meio de reações enzimáticas", explica Luciano Vilela, pesquisador da Biobrás. "Nesse estágio, usamos técnicas cromatográficas para purificarmos novamente o hormônio." Ao final dessas etapas, o produto está adequado para o consumo e sem alterações sensíveis para o usuário.

A tecnologia do DNA recombinante permitiu a expressão de proteínas heterólogas em microrganismos e outras células hospedeiras. Um vetor contendo o material genético, dirigindo a célula hospedeira a produzir a proteína codificada por parte da seqüência heteróloga do DNA é introduzido no hospedeiro. Assim a célula transformada pode ser fermentada e submetida às condições que facilitem a expressão do DNA heterólogo, levando à formação de grandes quantidades da proteína desejada.

Além da diminuição do tempo de produção do hormônio, a nova técnica alcança altos índices de expressão do gene da pró-insulina na bactéria - um diferencial em relação a outras formas de produzir insulina artificial. O pâncreas suíno não é uma matéria-prima abundante, e grandes quantidades são necessárias para a produção de insulina. "Precisamos aproximadamente de 2 mil toneladas de pâncreas por ano, que são coletados em frigoríficos brasileiros e americanos. E cada pâncreas pesa em média 100 gramas", diz Vilela. "Outra vantagem é que essa tecnologia também pode ser aplicada à produção de outras proteínas terapêuticas, como a do hormônio do crescimento."

Tanto a insulina recombinante como a obtida de suínos apresenta menos de 1 parte por milhão (ppm) de contaminantes (enzimas e outras substancias), abaixo dos 3 ppm exigidos pelas normas internacionais. A qualidade das duas é a mesma. A diferença é o preço. Enquanto a de origem animal sai por R$14, a insulina recombinante custa R$22. As duas garantiram à Biobras a fatia de 65% das compras feitas por farmácias brasileiras em 2000.

A Biobrás é uma empresa bio-farmacêutica, localizada em Montes Claros (MG) Minas Gerais, engajada em pesquisa e desenvolvimento, fabricação e comercialização de uma série de produtos farmacêuticos. A empresa foi fundada em 1971 e começou como produtora de enzimas em 1976. Hoje, a insulina é sua principal fonte de renda. O bioquímico Carlos Ribeiro Diniz e Mares-Guia especialista em enzimologia, com apoio do BNDE montaram na UFMG um laboratório com a mais avançada tecnologia da época, com equipamentos para fazer análise de aminoácidos, ultracentrifugação e outras coisas básicas para a química de proteína. Junto com alunos da Escola de Engenharia este núcleo serviu de base para a criação da Biobrás.

Mares-GuiaMarcos Luiz dos Mares Guia, por influência do pai médico e pela admiração ao avô que fora formado pela Escola de Farmácia de Ouro Preto em 1897 e que possuía uma farmácia de manipulação, acabou ingressando na Escola de Medicina, hoje UFMG em 1957. Pioneiro em bioquímica em Minas Gerais, doutorou-se nos EUA em 1964, com uma bolsa da Fundação Rockefeller, com uma tese sobre cinética de enzimas. Retornou a Belo Horizonte e com apoio de Wilson Beraldo, um dos descobridores da bradicinina, integrou o excelente grupo de bioquímicos formado na UFMG.No início de sua carreira, em função dos baixos salários da universidade, envolveu-se com o seu irmão Walfrido na criação de um curso pré-vestibular, o famoso curso Pitágoras. Em 1968 começou a implantar de novo com o irmão e outros sócios, a empresa Biobrás, para a fabricação de enzimas com o apoio da Sudene. A empresa cresceu graças a uma fecunda interação com a universidade e o aproveitamento de pós-graduados, tornando-se pioneira na produção de insulina. Oskar Klingl (Repict 1998) "Eu me recordo muito bem que o Dr. Marcos Mares Guia, quando resolveu construir a Biobrás, em Minas Gerais, foi quase apedrejado, na universidade, porque ele cometia o pecado imperdoável de querer ganhar dinheiro com o conhecimento. " Marcos Mares Guia chefiava nos últimos anos o Laboratório de Enzimologia e Físico-Química de Proteínas ao lado de Marcelo Matos Santoro e Marcelo Porto Bemquerer, professores do Depto. de Bioquímica e Imunologia da UFMG e veio a falecer em junho de 2003.

Mares Guia explica as bases da fundação da Biobrás: "como trabalhávamos com enzimas no laboratório e havíamos organizado a pós-graduação [na UFMG], por influência do Carlos Ribeiro Diniz e demais professores, nós começamos a cogitar sobre a criação de uma empresa para fabricar alguns produtos. Foi assim que concebemos a Biobrás, que se transformou numa pequena experiência em 1968. Um dos entusiastas foi meu irmão, o Walfrido, que também trabalhou muito no projeto. Com o êxito dessa experiência inicial, surgiu a idéia de montar uma fábrica, e para tanto contamos com o engenheiro Guilherme Emrich, que hoje está na presidência da Biobrás. Como não tínhamos capital, fomos buscar recursos na Sudene, que estava oferecendo a possibilidade de custear até 75% do total do projeto, caso o mesmo fosse considerado de grande relevância. Nosso projeto foi considerado - muito relevante - porque ninguém fabricava enzimas, a não ser a partir do coalho do queijo. Montamos uma empresa piloto em Montes Claros e começamos a produzir em 1976.

Mares Guia conta como se deu a produção de insulina: "No caso da insulina, por volta de 1979, nós começamos a produzi-la em associação com Lilly, que nos transferiu a tecnologia de produção de insulina bovina. Em 1982 nós nos separamos e começamos um processo de desenvolvimento tecnológico violento na área de insulina, que continua até hoje. A tecnologia de produção de insulina bovina era muito boa na época em que foi concebida mas era necssário modernizá-la. Quando terminamos esse acordo comercial com a Lilly, que estava a ponto de lançar a recobinante, tivemos de fazer um programa intenso na Biobrás, em termos de recursos humanos e financeiros e a curto prazo para atingir a tecnologia de insulinas de porco e de boi altamente purificadas. Em 1990 quando transformamos a insulina de porco em humana por via química, ganhamos o prêmio IBM de Desenvolvimento Tecnológico. Conseguimos desenvolver a tecnologia por via enzimática com muita eficiência e a partir daí fazer a genética recombinante. Quem atuou foi a equipe da Biobrás, eu fui o general, quem trabalhou foi o Luciano Vilela e o Josef Thiemann, ambos chefiando os respectivos grupos de pesquisa". A Biobrás teve o processo da insulina recombinante patenteado nos Estados Unidos. A pesquisa teve uma parte feita na Biobrás com a colaboração de grupos bioquímicos da UFMG e do professor Lewis Greene, de Ribeirão Preto, além de contar com consultores externos de outros países.

O empresário mineiro Guilherme Emerich fala da criação da Biobrás "Fundei a empresa, e durante 20 anos fui seu principal executivo. A Biobras nasceu praticamente incubada na Escola de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais; ela se tornou, depois, a quarta maior produtora de insulina para diabete no mundo. Há dois anos, resolvi, por uma questão estratégica, vender a fábrica da Biobras, em Montes Claros, no Brasil. Tínhamos uma fabrica de matéria prima farmacêutica, de questal de insulina em Minas Gerais, e tínhamos formulação no Brasil, na Coréia e na Índia. Competíamos com os três maiores fabricantes mundiais de insulina; no Brasil, historicamente, nossa participação no mercado privado era da ordem de 80%. Estávamos presentes em 12 paises; a União Soviética, enquanto existiu, foi o maior mercado individual nosso; depois na Rússia, Polônia, Alemanha, Coréia, Índia, Argentina, Uruguai. E competindo com marca própria, o que é uma novidade no caso Brasil. Resolvemos vender a fábrica porque chegamos à conclusão que deveríamos adotar como modelo ser uma Nike das proteínas recombinantes. A competitividade a nível do negócio é mais importante. Ou seja, concentrar desenvolvimento tecnológico de um lado; em comercialização internacional do outro; e licenciar terceiros que quisessem fazer produção. Esses terceiros são países que gostam de produzir; que não têm a opção de se concentrar na área nobre do processo, que é o desenvolvimento tecnológico e a comercialização internacional. Infelizmente, por questões legais no Brasil, o nome Biobras teve que ir junto com a fábrica; antes de vender, fizemos uma cisão: tiramos tudo que Biobras tinha de patentes – a Biobras tinha, e a sucessora dela, a Biomm, deve ter ai mais de uma dúzia de patentes internacionais na área de proteínas recombinantes e principalmente de insulina. Tiramos também toda a parte de pesquisa: dois laboratórios de pesquisa, um no Brasil e outro em Miami, tiramos toda a parte de conexão internacional, e vendemos a fábrica".

"Em 2000, a Biobras recebeu a primeira patente internacional de insulina, uma das quatro que existem no mundo. Você tem patentes de uma empresa americana, uma dinamarquesa, uma alemã e uma empresa no Brasil. Nós nos tornamos um ofertante de tecnologia, para garantir produção em terceiros países. Para a Biobras conseguir esta patente, ela fez um negócio interessante -- usou não só pessoal próprio, mas estabeleceu cooperação muito intensa com a Universidade Federal de Minas Gerais, com a Universidade de Brasília, com a USP de Ribeirão Preto, e com Universidades e centros de pesquisa no exterior. A Universidade de Miami, que tem um grande centro de pesquisa de diabete; Southampton, na Inglaterra, Chemiac, em Moscou, Karolinska na Suécia -- enfim, procuramos levantar onde havia qualificações, para não reinventar a roda, e fazer um processo de desenvolvimento integrado. Temos que pensar mais sobre essa capacidade de desenvolvimento em rede, em termos de Brasil. Com cooperação lá fora você pode alavancar o processo. "

"O processo de levar a Biobras a deixar de ser uma “empresa de fábrica” para ser uma “empresa sem fábrica” demorou um pouco mais do que esperávamos. No Brasil, quando você vende uma planta para um comprador que tem um volume mínimo de vendas, a operação tem que ser aprovada pelo CADE; a aprovação demorou um ano e onze meses. Fomos obrigados a assinar um acordo de reversibilidade: se o CADE não aprovasse a operação, deveríamos poder revertê-la. Ficamos todo esse tempo esperando, sem poder fazer nada que impedisse depois uma reversão. A Biomm é a sucessora da Biobras: tem a mesma estrutura acionária que a Biobras tinha, os mesmos acionistas, é uma empresa de capital aberto, do mesmo jeito que a Biobras era, registrada na Bolsa de São Paulo. Biobras sempre teve mais acionistas, do que funcionários. No auge de nossa operação, tínhamos 500 funcionários e 600 acionistas. Na década de 90, os acionistas tiveram um retorno, na Bolsa de São Paulo, de 4.444% na década. Descontando a inflação, dá uma média de 46% ao ano. A imprensa fala muitas vezes que a Biobras foi vendida. Não, a fábrica da Biobras foi vendida; mas o conceito básico, o grupo pesquisador, todas as patentes, todas as conexões internacionais, todos os acionistas continuam juntos no mesmo processo."
Vendida a Biobrás para uma indústria estrangeira, nasceu uma sucessora, a Biomm, e com o dinheiro apurado seus fundadores criaram o fundo FIR Capital. A Biomm é uma empresa especializada em P&D e comercialização internacional, com foco em biotecnologia e tecnologia da informação, áreas em que o FIR tem investido.

É fato notório que a insulina humana recombinante, além de ter sido o primeiro produto da moderna biotecnologia a ser comercializado no mundo, pode ser hoje considerado um produto consolidado no mercado, dado que alcançou níveis de substituição que chegam a 100% em vários países da Europa e cerca de 85% nos Estados Unidos. A tendência à substituição é incontestável mesmo no Brasil, onde as insulinas humanas (recombinante e semi-sintética) já ocupam aproximadamente 40% do mercado. Sob concorrência no mercado nacional, com a empresa dinarmaquesa Nova Nordisks, a Biobrás acabou no final de 2001, sendo adquirida por US$ 31 milhões. A holding controladora Biopart deve reter o laboratório de pesquisa, os 15 pesquisadores de ponta além da patente de processo de uso do DNA recombinante, dedicando-se apenas as atividades de pesquisa.

Fonte:
http://www.uol.com.br/cienciahoje/chdia/n341.htm
http://www.unb.br/informativos/insulina.htm
http://www.finep.gov.br/premio/biobras.htm
http://www.venturecapital.com.br/ShowItem.asp?ContentId=939
http://www.finep.gov.br/caso_de_sucesso/insulina.htm
acesso em janeiro de 2002
http://www.biobras.com.br/produtos_template.php3?pagina=biohulin
acesso em novembro de 2002
http://www.jornaldaciencia.org.br/Detalhe.jsp?id=10491
http://www.redetec.org.br/repict/download/anais1998.zip
acesso em agosto de 2003
VII Encontro sobre Propriedade Intelectual
Cientistas do Brasil, SBPC, 1998, página 575
Patentes onde o Brasil perde, set/93, Sindicato da Indústria de artefatos de Papel, papelão e cortiça no Esatdo de São Paulo, pg 27.
Livro: 50 anos do CNPq contados pelos seus presidentes, de Shozo Motoyama, Ed. FAPESP, 2002, páginas 450 e 454
http://www.desafios.org.br/index.php?Edicao=9&pagina=noticias&idNoticia=63&secao=&inicio=15&limite=18
acesso em julho de 2005
http://www.inovacao.unicamp.br/report/news-viicon-guilherme.shtml
acesso em outubro de 2005
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